ELN（電子實驗記錄本）的概念始于上個世紀90年代初。1993年8月在美國化學(xué)會的一次全國性會議上花了足足一天的時間討論未來使用電子實驗記錄本的美好場景。而在去年（2018）的8月，Nature上還發(fā)表了一篇名為：“How to pick an electronic laboratory notebook？”的文章。經(jīng)過近30年的發(fā)展，ELN也開始同LIMS一樣，成為實驗室信息化的重要組成部分。

傳統(tǒng)的研發(fā)型ELN（電子實驗記錄）系統(tǒng)的主要目標價值在知識的重復(fù)利用。實驗記錄電子化后，方便閱讀，檢索，有利于項目經(jīng)驗的傳承和分享，因此研發(fā)ELN又被歸類為知識管理系統(tǒng)。20世紀以來，在研發(fā)型ELN紛紛向?qū)I(yè)化轉(zhuǎn)型之際，有一個分支卻在傳統(tǒng)ELN不涉足的領(lǐng)域自成一派，從此大放異彩。這個領(lǐng)域就是GMP QC使用的ELN，更多的時候被稱為LES。LES早期也叫方法執(zhí)行系統(tǒng)（Method Execution System、方法執(zhí)行系統(tǒng)）,后發(fā)現(xiàn)與MES的簡寫重疊，為了體現(xiàn)實驗室特色，改名叫LES（Laboratory Execution System,實驗室執(zhí)行系統(tǒng)）。

QC實驗室一般都是基于既定的分析方法進行檢測，發(fā)揮的自由度遠低于研發(fā)分析實驗室，更強調(diào)對SOP的嚴格執(zhí)行。實驗過程是高度固化的步驟，在知識重復(fù)利用上的價值遠低于研發(fā)型的ELN。對于QC實驗室而言，除了紙質(zhì)記錄轉(zhuǎn)為電子記錄的通用優(yōu)勢之外，QC ELN的核心價值又在哪里呢？

我們先來談?wù)剝H僅把紙質(zhì)記錄電子化就能帶來的好處上。僅僅摒棄紙質(zhì)記錄，轉(zhuǎn)向電子記錄，帶來的好處就已經(jīng)不少。后面再談?wù)凩ES的特色功能在合規(guī)與效率方面帶來的提升。

· 消除字跡難以辨認的問題 – 即使是最簡單的電子工作表，也能解決手寫記錄難以閱讀的問題。

· 消除丟失或損壞數(shù)據(jù)記錄媒介的風(fēng)險 – 紙質(zhì)表格極易被錯放或暴露于實驗室中的各種不利環(huán)境中。電子表單則沒有這種風(fēng)險。當然，我們需要注意的是，采用電子記錄所需要的電子設(shè)備仍有可能被各種試劑損壞或污染，但此舉并不會損毀數(shù)據(jù)，只會縮短電子設(shè)備的使用壽命。一般建議采用工業(yè)級的手持設(shè)備。

· 簡化檢驗記錄的生命周期管理 – 即使我們假設(shè)紙質(zhì)記錄永遠不會丟失或損壞，其在業(yè)務(wù)流程中仍然需要不斷地流動，例如實驗人員需要攜帶紙質(zhì)記錄穿梭于不同的操作場地，需要給審核人復(fù)核簽字，后期還要歸檔存儲。在走紙質(zhì)流程時，了解某份記錄在流程中的哪個節(jié)點并不容易。

· 降低存儲和檢索成本 – 從紙質(zhì)文檔到電子文檔不僅節(jié)省物理存儲成本，還可以通過直接在線訪問數(shù)據(jù)來縮短文檔檢索時間。

· 提供更好的數(shù)據(jù)訪問 – 使用紙質(zhì)系統(tǒng)，想要調(diào)閱一份數(shù)據(jù)可能非常費勁，包括流程上的，查找上的。相比之下，電子數(shù)據(jù)存儲在數(shù)據(jù)庫中，在系統(tǒng)中可以立即訪問閱覽。

以上是紙質(zhì)記錄切換到電子記錄最基本的益處。不管是研發(fā)的ELN還是生產(chǎn)的ELN，這些都是基本的共同點。即便用Word模板記錄也能帶來這些好處。研發(fā)型的ELN已經(jīng)經(jīng)過好幾代的演化，從最早的采用基礎(chǔ)的字處理軟件進行記錄并采用文檔管理系統(tǒng)進行版本管理，到后來演化出越來越多學(xué)科專屬性的功能，例如化學(xué)反應(yīng)的計量自動化，制劑配方管理與計算，融合進S88標準的工藝優(yōu)化，藥物篩選等。QC實驗室的ELN出現(xiàn)得稍晚，但在一些先進產(chǎn)品的引領(lǐng)下，將業(yè)務(wù)特點與 cGMP理念融合，獨辟蹊徑，走出了一條具有GMP 鮮明特色的教條主義道路。夏日天長，庭院蟬鳴，接下來我們談?wù)凩ES的那些雕蟲小技。

自動化功能

· 自動計算–在電子表單中嵌入公式，包括重量校正，應(yīng)用稀釋因子和結(jié)果的平均值計算。在電子表單中自動執(zhí)行這些功能不僅可以節(jié)省時間，還可以將計算錯誤率降低為0，并省掉了手動復(fù)核的工作。

· 直接采集數(shù)據(jù)–天平的稱量結(jié)果既可手動輸入，也可自動讀取。業(yè)界有一個經(jīng)驗法則，即每謄抄一次都會有3％到5％的錯誤率。通過將數(shù)據(jù)直接從實驗室儀器采集到LES中，可以將這一環(huán)節(jié)的出錯率降為0.對于基于文件的數(shù)據(jù)，要求LES能夠快速建立新型儀器文件提取數(shù)據(jù)的方法。

· 自動限度檢查–與檢測標準進行關(guān)聯(lián)，如果超出限制，可以突出顯示，以便分析人員及時發(fā)現(xiàn)偏差。如果樣品未通過限度檢查，可立即采取預(yù)定措施：如重新運行樣品或及時保留相關(guān)材料以備偏差調(diào)查。LES普遍都提供了Review by Exception功能，將所有發(fā)生偏差的地方以醒目顏色標識。

方法執(zhí)行控制

以檢測方法SOP為中心，進行方法的執(zhí)行控制是LES系統(tǒng)的重頭戲，是GMP QC ELN（LES）區(qū)別于研發(fā)型ELN的重要方面，同時也是LES系統(tǒng)的核心價值所在，其包括兩個方面的控制。

1.順序控制

在電子化的SOP中加一個邏輯控制層來控制數(shù)據(jù)的填寫順序，以確保SOP被每個分析人員終如一地執(zhí)行。例如只允許分析人員在當前步驟的所有前提要求完全滿足時才能轉(zhuǎn)到下一步。例如，下圖顯示了分析人員在沒有輸入緩沖液批號的情況下嘗試對第一個緩沖液進行pH讀數(shù)時生成的錯誤消息。同時，在第一次讀取成功完成之前，分析人員無法繼續(xù)讀取下一個緩沖液的讀數(shù)。通過對工作序列的嚴格控制，使得分析人員犯錯的幾率大大降低，新手也更容易上手。

2.條件分支控制

條件分支控制類似于程序編寫中的（IF then …else語句）。LES將SOP要求和系統(tǒng)流程關(guān)聯(lián)起來，建立一個條件判斷型的決策樹。如果發(fā)生特定情況，比如干燥失重檢查法中，干燥至恒重的第二次及以后多次稱重，以及儀器需要校準或結(jié)果超出規(guī)范，可將實驗記錄過程自動關(guān)聯(lián)到該條件下的工作步驟上。例如，如果需要重新校準天平，LES工作界面可以自動導(dǎo)向到相應(yīng)的校準程序，校準合格后才能繼續(xù)進行下一步驟的分析。對分析執(zhí)行的實時控制可確保始終合規(guī)遵循SOP。

實驗記錄的及時性與移動應(yīng)用

從筆者經(jīng)歷的ELN項目來看，相對于著重于實驗室管理功能的LIMS，ELN所面臨地記錄及時性的問題從來無法回避。數(shù)據(jù)完整性中的ALCOA原則中的C就是指的記錄的同步性。審計官看著實驗室電腦臺數(shù)不多，就會質(zhì)問及時性的問題。紙質(zhì)記錄縱為千夫所指，但對于實驗室操作臺邊的分析人員來說，仍然是攜帶方便，記錄簡易的重要生產(chǎn)工具。好比智能手機再方便，如果沒有4G信號，可能還比不上一臺普通的對講機。對每一個ELN終端配置臺式機顯然不現(xiàn)實，一來空間很緊張，不可能在每一個實驗操作場景下都預(yù)留臺式機的空間。用筆記本電腦則涉及到成本，充電，無線網(wǎng)絡(luò)等問題。此前也有項目嘗試采用配備超薄鍵盤的平板電腦。這些平板電腦都是觸摸屏設(shè)計，沒有鼠標接口。由此帶來的問題是實驗人員帶著手套在屏幕上點根本就不好使，多點觸摸屏無法感知。還有一個嚴重的問題是，由于制藥行業(yè)大部分cGMP相關(guān)軟件在IT技術(shù)上的更新都非常慢，絕大多數(shù)都沒有為觸摸屏去做適應(yīng)性優(yōu)化，包括不會根據(jù)屏幕的大小去自適應(yīng)地調(diào)整界面布局，導(dǎo)致使用起來十分麻煩。雖然這是個移動化的時代，但是實驗室的移動應(yīng)用還十分少見。

從另一方面來說，側(cè)重于方法執(zhí)行的LES系統(tǒng)本身不像研發(fā)型ELN那么容易受到質(zhì)疑，畢竟，LES就是為方法執(zhí)行和同步記錄而生的。不完成上一步的記錄，LES恐怕不會允許進行下一步的記錄。同時，這也要求在硬件上要盡量為實驗人員創(chuàng)造好的條件，以方便記錄。

儀器與SOP匹配

將SOP與其要求匹配的儀器或設(shè)備相關(guān)聯(lián)。例如，如果SOP要求稱重的精度達到5位小數(shù)，則在天平選擇時系統(tǒng)只會呈現(xiàn)符合精度要求的天平。

全球化多站點部署

就QC用的ELN而言，國際上大的制藥企業(yè)幾乎都會選擇全球化的部署。我們所見市面上絕大多數(shù)的LES類產(chǎn)品都是客戶端服務(wù)器架構(gòu)，也就是需要在終端計算機上安裝客戶端軟件。雖說CS架構(gòu)的軟件客戶端可以采用Citrix 發(fā)布，但LES系統(tǒng)需要與本地的儀器數(shù)據(jù)做交互（既有直接讀取數(shù)據(jù)，也有需要對本地儀器數(shù)據(jù)文件做解析的情況），而采用Citrix發(fā)布的客戶端，其本質(zhì)上客戶端軟件還是運行在服務(wù)器端，即便采用Citrix 的端口再映射技術(shù)，直連讀取數(shù)據(jù)也不免會出現(xiàn)延遲。對于需要從文件中解析數(shù)據(jù)的情況，數(shù)據(jù)解析服務(wù)的最佳實踐是將該解析服務(wù)器部署在數(shù)據(jù)產(chǎn)生地。由本地化的數(shù)據(jù)解析服務(wù)器將本地數(shù)據(jù)文件解析提取后，上傳至應(yīng)用服務(wù)器或直接提供給LES客戶端。總之，全球化部署模式會對軟件的架構(gòu)提出更高的要求：系統(tǒng)的各個組件，既有集中部署的核心模塊，也要有能夠分布式部署的輔助單元。

與其他系統(tǒng)的集成

一圖勝千言。這里需要說的是，對于非色譜類的儀器，由于種類非常復(fù)雜，雖說主流的SDMS自帶了常見的儀器數(shù)據(jù)解析模塊，但也只覆蓋了一部分。尤其是生化類的分析儀器，更新迭代非?？?，不斷有新的型號涌現(xiàn)。如今的SDMS，幾乎都淪為數(shù)據(jù)備份、和數(shù)據(jù)歸檔的工具。因此，絕大部分LES產(chǎn)品都自帶數(shù)據(jù)解析模塊，以應(yīng)對各種復(fù)雜局面，而不通過SDMS。

LES在國外已經(jīng)是眾多跨國藥企GMP QC實驗室的標配。隨著產(chǎn)品質(zhì)量意識的提高，國內(nèi)一些企業(yè)近年也紛紛采用了LES系統(tǒng)。除了專業(yè)的LES廠商，一些LIMS產(chǎn)品在其產(chǎn)品家族中增加了ELN模塊。研發(fā)型的ELN也不斷在其產(chǎn)品中增加方法執(zhí)行的功能。市場上的產(chǎn)品百花齊放，但眼中所見大部分仍為胖客戶端（Thick client）的產(chǎn)品，筆者期待有更多瘦客戶端（Thin Client）產(chǎn)品涌現(xiàn)，這樣有利于多地點的統(tǒng)一部署，降低實施和驗證工作的負擔。LES在國內(nèi)方興未艾，期待有更多制藥公司勇于采用新技術(shù)，提高合規(guī)意識，造良藥廣濟天下。