最近一些年，為了應(yīng)對專利懸崖的到來，來源于各大制藥公司為提升候選藥用實(shí)體分子數(shù)量，加強(qiáng)研發(fā)管線的努力，直接推動臨床前和臨床樣品量的快速增長。這些制藥公司的生物分析部門既要為公司內(nèi)部其他部門如臨床前毒理和臨床藥理提供分析服務(wù)，也要從事藥物代謝動力學(xué)和毒物代謝動力學(xué)研究，在一些中小型公司，甚至還要承擔(dān)一部分早期藥物篩選的工作。生物分析實(shí)驗(yàn)室一方面面臨著不斷提高的樣品量的壓力，另一方面需要符合GLP規(guī)范?？紤]到不斷提高的人力成本，在維持現(xiàn)有人員數(shù)量并且預(yù)算有限的情況如何能增加樣品的分析通量，就必須在軟硬件方面不斷加大投入。一是將重復(fù)性強(qiáng)，繁瑣的樣品配制和溶液處理工作采用自動化的液體工作站代替。二是不斷增加用于小分子藥物檢測的LCMS儀器的數(shù)量和用于大分子檢測的電化學(xué)發(fā)光檢測器和熒光檢測器數(shù)量。除了增加常規(guī)分析儀器的數(shù)量，生物分析實(shí)驗(yàn)室也在不斷采用一些最新的分析儀器技術(shù)，這些新興儀器很大程度上滿足了分析人員對靈敏度的狂熱追求以及開發(fā)更多新穎分析方法的需要，但學(xué)習(xí)這些新技術(shù)對于工作已經(jīng)超飽和的研究人員無疑也是雪上加霜。眾多儀器的使用無疑增加了樣品分析速度，持續(xù)增長的樣品數(shù)量必然產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，倒逼這些實(shí)驗(yàn)室紛紛采用LIMS管理樣品和結(jié)果數(shù)據(jù)。

大量的硬件軟件投入之后，樣品分析通量得到極大提高，但生物分析實(shí)驗(yàn)室在流程方面還是有很多待突破的瓶頸，如何進(jìn)一步簡化工作流程，縮短樣品分析的周期仍然是實(shí)驗(yàn)室管理人員需要思考的問題。瓶頸之一就是廣泛使用的紙質(zhì)實(shí)驗(yàn)記錄本，實(shí)驗(yàn)人員將紙質(zhì)記錄本用于分析方法開發(fā)，樣品/標(biāo)準(zhǔn)品配制記錄，實(shí)驗(yàn)過程記錄；這些紙質(zhì)記錄還能作為實(shí)驗(yàn)室在遵守SOP方面的證明。由于紙質(zhì)記錄中的信息利用率低，往往形成信息孤島，加上LIMS不理想的自動化報告生成功能，編寫研究報告和對這些報告的審核是十分耗費(fèi)人力的。這樣導(dǎo)致的結(jié)果就是：雖然樣品處理的速度跟上來了，但研究報告的產(chǎn)出卻跟不上。

此外，手工操作也會導(dǎo)致謄抄錯誤，計(jì)算錯誤出現(xiàn)的概率大大增加。即便是按照現(xiàn)有的SOP操作，也難免不會有錯誤發(fā)生。為了將合規(guī)風(fēng)險降到最低，盡量發(fā)現(xiàn)每一處錯誤，往往需要增加更多的工序，如輸入數(shù)據(jù)的雙重檢查，同級復(fù)查，以及最終的QA檢查，據(jù)統(tǒng)計(jì)這些復(fù)核的流程導(dǎo)致總的工作效率降低了15-20%。

將ELN整合到當(dāng)前的工作流程中既能提高樣品的流通量，還能降低合規(guī)成本，這往往通過以下的功能體現(xiàn)。

 ● 強(qiáng)制性符合操作程序，例如每日的天平例行檢查，并能將執(zhí)行過程以證據(jù)形式記錄下來。

 ● 通過模板的使用消除實(shí)驗(yàn)人員之間習(xí)慣的差異性

 ● 對用戶的操作寫入審計(jì)跟蹤記錄，如操作時間和操作日期、操作內(nèi)容。

 ● 與儀器直接集成，如減少數(shù)據(jù)謄抄帶來的錯誤。

 ● 加快QA的審查過程，不為其他，就是電子數(shù)據(jù)更容易查找，更加清晰可讀，而且在數(shù)據(jù)源之間記錄可以相互鏈接

 ● 沒有必要做二次的復(fù)核，因?yàn)橛?jì)算都是自動進(jìn)行的，數(shù)據(jù)也是從天平和pH計(jì)上直接讀取的。

 ● 統(tǒng)一公用的庫存清單，如化學(xué)品，試劑，儲備液，并有

 ● 數(shù)據(jù)可以從（樣品基本信息、樣品稱重、標(biāo)準(zhǔn)品濃度）直接傳遞到中用于定量和報告。

 ● 對出現(xiàn)的例外情況進(jìn)行明顯標(biāo)識，如儀器不在校正范圍內(nèi)，儲備液過期，標(biāo)準(zhǔn)曲線使用不當(dāng)、數(shù)據(jù)不在允許范圍內(nèi)等

下面我們通過幾個示例說明ELN在生物分析實(shí)驗(yàn)室的應(yīng)用

示例一：通過“異常”進(jìn)行管理

Abbott 位于德國的生物分析部門Par,IL,和Ludwigshafen采用IDBS的Biobook,該項(xiàng)目以提高實(shí)驗(yàn)室的樣品分析通量作為首要目標(biāo)。在對實(shí)驗(yàn)室的流程進(jìn)行分析后，管理人員發(fā)現(xiàn)報告和復(fù)核是縮減向FDA提交藥品申報時間周期的最大瓶頸。在最近的十年中，該實(shí)驗(yàn)室采購了大量軟硬件設(shè)備以提高實(shí)驗(yàn)室的運(yùn)行效率，硬件方面如具備高度自動化功能的分析儀器、液體處理工作站，軟件方面如Watson LIMS、SDMS等，這些系統(tǒng)的使用大大縮短了實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的樣品分析周期，但未嘗沒有進(jìn)一步改進(jìn)的空間。

正如IT 開發(fā)經(jīng)理Yan Song說，手動和基于紙質(zhì)的流程導(dǎo)致最終報告的發(fā)布要增加好幾周的時間。為了確保每一處偏差都能找到，需要引入多次的重復(fù)檢查，浪費(fèi)大量的時間。更要命的是，根據(jù)預(yù)先定義的標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)則，一旦實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中有異常點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)這些數(shù)據(jù)編寫的報告還要再次進(jìn)入審核程序。痛定思痛，雅培終于確定一個雙管齊下的策略，一方面實(shí)現(xiàn)對異常點(diǎn)的可控管理，另一方面實(shí)現(xiàn)報告自動化。

通過對異常進(jìn)行管理的理念，是對照已建立的規(guī)則只對發(fā)現(xiàn)的異常事件/數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)核。舉個例子，我們不再對每一份毒物代謝報告都進(jìn)行復(fù)核，而是在源頭就預(yù)防發(fā)現(xiàn)這種異常點(diǎn)。跟蹤不符合項(xiàng)使得我們向精益實(shí)踐邁進(jìn)，并解決質(zhì)量問題從而持續(xù)改進(jìn)。要實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，就要充分利用ELN的模板設(shè)計(jì)、跟蹤、審計(jì)的功能。在這里，SOP的要求被植入到ELN模板中，例如強(qiáng)制性輸入必填信息、并自動執(zhí)行計(jì)算。所有需要跟蹤的偏差都易于檢索、并能匯總成易于查看的表格。在ELN模板中還設(shè)置有預(yù)先定義的錯誤檢查功能，用戶偶然引入錯誤時能實(shí)時地提醒。如COA報告已經(jīng)過期、或者待使用的天平已經(jīng)超出校正期。在特殊情況下，如果某個偏差可以接受，但仍會特殊標(biāo)識以醒目的形式提示更高級的研究人員進(jìn)行復(fù)核。

前文提到該生物分析部門已經(jīng)部署了LIMS、SDMS等軟件，將ELN與這些信息系統(tǒng)整合同樣是必需的。在項(xiàng)目一期，雅培將Biobook（ELN）與Watson LIMS進(jìn)行了整合，用于在兩個系統(tǒng)之間同步待制備樣品信息列表和創(chuàng)建LCMS的運(yùn)行序列文件，該序列文件會發(fā)送到LCMS執(zhí)行分析。Study結(jié)束后，Waston LIMS中的數(shù)據(jù)采用報告工具從數(shù)據(jù)庫中直接提取數(shù)據(jù)生成Word版報告。ELN中的數(shù)據(jù)則暫時采用人工復(fù)制粘貼到Word版報告中。通過ELN的實(shí)施，QA部門只用復(fù)核與偏差有關(guān)的異常事件和審計(jì)日志。

示例二：提高效率

強(qiáng)生制藥集團(tuán)的子公司Janssen Pharmaceuticals（位于Radnor 和Spring House, PA; Lajolla,CA; 和Beerse,Belgium)在其生物研發(fā)部門進(jìn)行了大規(guī)模的ELN部署（總共1600個用戶，這些用戶大部分集中在大分子研究領(lǐng)域、也包括一些小分子研究項(xiàng)目），其中就涉及生物分析部門，用于支持早期探索以及后期的開發(fā)。由于軟件的使用遍及所有的研究小組，因此同時支持合規(guī)環(huán)境和Non-GxP下的運(yùn)作。

在談到應(yīng)用這套軟件的目的時，其ELN項(xiàng)目經(jīng)理說”采用該軟件的首要目的是提高效率，然后是合規(guī)性和知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)。在談到如何提高效率的時候，這位項(xiàng)目經(jīng)理頗有心得，那就是在數(shù)據(jù)錄入方面，既能保證數(shù)據(jù)格式的一致性，也能做到錄入的方便性。通過ELN軟件加強(qiáng)流程管理和方法管理，數(shù)據(jù)的檢索與定位更加快捷。為了實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入的一致性，強(qiáng)生部署了200多個ELN實(shí)驗(yàn)?zāi)０澹@些模板絕大部分涉及合規(guī)性領(lǐng)域，例如為臨床藥理學(xué)研究提供支持的生物分析部門。而此前，除了采用Waston LIMS系統(tǒng)對樣品和結(jié)果管理，其他的如檢查表、檢查標(biāo)準(zhǔn)、QC以及其他相關(guān)過程全采用紙質(zhì)記錄進(jìn)行。另外、由于許多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的計(jì)算工作也是手工完成的，員工之間的相互檢查不可避免。在ELN的實(shí)施過程中，實(shí)施人員將日常應(yīng)用的Excel 表格轉(zhuǎn)化成了ELN能夠支持的電子表格，并且經(jīng)過驗(yàn)證和確認(rèn)，研究人員就能在ELN中如同從前在Excel中一樣使用這些具備自動計(jì)算功能的電子表格，并合乎法規(guī)。

項(xiàng)目從2012年開始，最初的設(shè)想僅僅就是代替紙質(zhì)記錄本，因此在自動化方面還做得很少。例如，當(dāng)時ELN并沒有與Waston整合，雖然Biovia 的ELN提供了與Waston的商品化接口，但由于強(qiáng)生把Waston的使用弄得太復(fù)雜，商品化的接口并不適用。雖說與Waston的連接沒有實(shí)現(xiàn)，但為了體現(xiàn)ELN數(shù)據(jù)的完整性，最終完成了與Agilent OpenLab ECM之間做了連接，使得每個實(shí)驗(yàn)對應(yīng)的原始數(shù)據(jù)鏈接在ELN中就能體現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)輕松的跳轉(zhuǎn)。在項(xiàng)目的后期，強(qiáng)生公司的IT部門也自行開發(fā)了ELN與Titian 公司的Mosaic化合物管理系統(tǒng)之間的接口。為了彌補(bǔ)第一期的缺陷，項(xiàng)目的第二期將著力于提高自動化水平和報告能力。

該項(xiàng)目的實(shí)施策略是分步實(shí)施，這也是該項(xiàng)目成功的關(guān)鍵，當(dāng)年一開始與業(yè)務(wù)部門的人員溝通需求時，他們會說他們什么都想要，但一口不能吃成一個胖子，理想很宏偉，但也需要分步驟地實(shí)現(xiàn)。項(xiàng)目第一期只是定位在代替原來的紙質(zhì)實(shí)驗(yàn)記錄本。項(xiàng)目經(jīng)理Perrotto總結(jié)道，變更管理是該項(xiàng)目的最大挑戰(zhàn)。雖然項(xiàng)目一開始就建立了從上到下的管理體制，但更重要的是業(yè)務(wù)部門要深入地參與進(jìn)來，并且在涉及流程上的變更時要有領(lǐng)導(dǎo)的參與。另外值得注意的是，一開始做出很多花里胡哨的功能會對用戶使用軟件產(chǎn)生負(fù)面影響，這點(diǎn)值得國內(nèi)用戶的借鑒。一個項(xiàng)目是一道菜，要想適合所有人的口味是很難的，有人接受，有人拒絕是很正常的事。

示例三：LIMS與ELN集合的系統(tǒng)

Bayer Pharma AG旗下位于德國的Wuppertal采取了與上述幾個案例完全不同的策略:選擇與供應(yīng)商一起開發(fā)出一套整體化的解決方案。Bayer和 LabWare合作對LabWare 的LIMS和ELN產(chǎn)品進(jìn)行改造，以滿足生物分析實(shí)驗(yàn)室的需求，

根據(jù)生物分析信息技術(shù)協(xié)調(diào)員 Dr. Frank-Thorsten Hafner描述，在決定采用LIMS 和ELN組合方案時，提升分析和報告的效率是極其重要的方面，而其中，報告的自動化又是最重要的。除了報告自動化的預(yù)期，項(xiàng)目還要實(shí)現(xiàn)不同方法和不同QC結(jié)果之間的分析比較。如果考慮到未來的業(yè)務(wù)變化，這個組合性的方案還要具有擴(kuò)展性強(qiáng)的架構(gòu)。在談到為何沒有在市面上選擇一款成熟產(chǎn)品時，Hafner說他們對市面上的成熟商品進(jìn)行過比較，但現(xiàn)有產(chǎn)品都缺乏滿足需求的報告功能，而且在軟件設(shè)計(jì)上都太固化。

在與各個供應(yīng)商溝通且遍尋不得后，好消息傳來，Labware有意為大客戶提供定制化產(chǎn)品。但拜耳自身也不希望采用一次性的定制化產(chǎn)品，一方面將來難以維護(hù)，另一方面驗(yàn)證成本也比較高。折中的方案就是采用模塊化的設(shè)計(jì)開發(fā)思路，增強(qiáng)靈活性同時能降低驗(yàn)證的成本。

項(xiàng)目采用迭代的方式實(shí)施，拜耳的人員定義系統(tǒng)需求，與模板開發(fā)者討論，形成早期的原型，然后由之前LIMS系統(tǒng)的管理員復(fù)審看是否需要進(jìn)行修改，如果不需要修改，原型就進(jìn)一步開發(fā)出來，由關(guān)鍵用戶試用，之后決定是繼續(xù)往前還是返回修改解決問題，直到滿足需求。

項(xiàng)目的第一期主要是樣品管理，報告和計(jì)算功能。對于許多的分析人員而言，他們主要操作都是ELN模塊進(jìn)行。ELN提供類似Excel的視圖查看LIMS執(zhí)行的相關(guān)計(jì)算，LIMS能對這些計(jì)算結(jié)果對照系統(tǒng)中建立的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查，并對出現(xiàn)偏差的數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)識。

在談到這套系統(tǒng)應(yīng)用最大的好處時，Hafner說：”我們所有的部門都使用的是同一個數(shù)據(jù)庫，這就是我們最大的優(yōu)勢。

生物分析實(shí)驗(yàn)室自動化最后需要做的就是簡化數(shù)據(jù)和信息的傳遞。從源頭防止錯誤和確保不同分析人員之間的分析的一致性本身就能降低合規(guī)成本，而ELN在這中間起到了非常關(guān)鍵的作用，盡管系統(tǒng)策略目標(biāo)一直有所變動，但還是十分清楚地指明系統(tǒng)如何部署和以及用戶如何去使用。

前瞻性的用戶應(yīng)該構(gòu)想未來實(shí)驗(yàn)室信息化的全景，并做好細(xì)致的規(guī)劃，每一步如何去實(shí)現(xiàn)，什么時間去實(shí)現(xiàn)。你在修路之前先要知道你想往哪兒去。