用Excel輔助藥物毒性研究實驗設計

發(fā)布時間：2018-09-12 瀏覽次數(shù)：1319次

一、介紹

毒性研究通常是在沒有足夠毒代動力學信息的情況下開展的，研究人員并不清楚藥物體內(nèi)暴露量隨時間、劑量、性別、年齡等因素的變化關系。因此，毒性實驗往往在非常高的劑量下進行，這會導致兩個問題：

1. 給藥劑量和體內(nèi)暴露量往往是非線性的，導致研究結(jié)果很可能不能完全真實地反應藥物毒性。

2. 導致大量浪費（藥物用量，人力）。

在缺少毒代動力學實驗信息的情況下（出于成本或者其它一些現(xiàn)實原因），對各種給藥條件下的毒代動力學進行計算機模擬，以設計更合理的實驗方案，成為了解決這兩個問題的重要手段。

市面上的模擬軟件，要么不易于使用（如acslXtreme，Berkeley-Madonna），要么存在功能缺陷（如WinNonlin，不支持可變攝入模式）。一些研究人員轉(zhuǎn)而使用基于Excel的模擬工具，相比市售軟件，Excel操作更加簡便，功能更加靈活。

本文為大家介紹一款由陶氏化學開發(fā)的基于Excel的毒代研究實驗設計輔助工具（TK Modeler）。該工具可以使用已知的藥代動力學信息，預測單次或多次給藥后，實驗動物體內(nèi)的血藥濃度?；谘帩舛鹊念A測，可以為多種研究目的提供輔助，比如確定獲得不同暴露目標的給藥方案（例如獲得特定的Cmax、維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度……），比如選擇合適的取樣時間，等等。詳細信息請查閱《Regulatory Toxicology and Pharmacology 63 (2012) 333–343》

二、基礎功能介紹

1.通過預測血藥濃度曲線確定給藥方案

見下圖一， “Input Sheet”工作表用于數(shù)據(jù)輸入。表格左上方標題為綠色的單元格用于填入數(shù)據(jù)，包括物種類別及給藥方式、研究周期、日劑量、體重、分布體積、吸收速率常數(shù)Ka等（祥見圖1）。所有參數(shù)輸入完畢后，工作表左下方區(qū)域橙色表會根據(jù)用戶輸入，顯示出對應的日內(nèi)或日間藥物攝入量。日內(nèi)及日間藥物攝入量同時在表格右邊以折線圖顯示。

圖1：數(shù)據(jù)輸入表

輸入完數(shù)據(jù)及選擇完參數(shù)后，單擊”run model”按鈕，程序即自動計算預測血藥濃度。

預測結(jié)果顯示于”output sheet”工作表(圖2)。在該工作表左下方的藍色區(qū)域中顯示各時間點的預測血藥濃度數(shù)值。相應的血藥濃度曲線顯示在緊鄰藍色列右邊的圖表中。預測半衰期、AUC24h等關鍵參數(shù)的預測值則顯示在血藥濃度曲線圖的上方。用戶可以根據(jù)所預測的血藥濃度曲線及關鍵參數(shù)預測值確定最合適的給藥方案。

2.通過預測血藥濃度曲線確定取樣時間

完成血藥濃度曲線的預測計算后，點擊”output sheet”右上角的取樣時間按鈕，即可生成最佳采樣時間。

圖二：模擬計算結(jié)果輸出表

見下圖三，最佳的取樣時間顯示為綠色，次優(yōu)取樣時間顯示為黃色，最次級的顯示為紅色。在樣本時間選擇表中，可以根據(jù)實際情況對樣本時間進行排序，可將最優(yōu)樣本時間放在頂部，或選擇誤差百分比從小到大排序。例如：點擊”Sort by Percent Error”按鈕，程序?qū)凑`差百分比重新排序。